La pharmacologie ou thérapie génique peut-elle régénérer des cellules ciliées ?

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L’incapacité des cellules ciliées de la cochlée à se régénérer empêche le rétablissement de la perte auditive. Il semble toutefois possible de réactiver ces cellules «dormantes». La question est comment.

Les cellules ciliées de la cochlée jouent un rôle essentiel dans la fonction auditive. La perte de ces cellules est souvent une cause importante d’apparition de la perte auditive[1]. La cochlée adulte des mammifères ne dispose pas de la capacité à régénérer spontanément de nouvelles cellules ciliées, étant donné que les cellules de soutien sont inactives dans cette phase[1,4–6].

La piste de la régénération

Néanmoins, des études in vitro précliniques montrent sur des cellules de soutien de la cochlée de souris néonatales que les cellules progénitrices peuvent effectivement se transformer en cellules ciliées[2]. Ces découvertes permettent à la régénération des cellules ciliées de la cochlée de rester une piste intéressante pour réparer la lésion auditive.

Des équipes de chercheurs se sont aussi focalisés sur la cartographie des mécanismes qui sont à la base de la régénération des cellules ciliées de la cochlée.. Des facteurs et des voies de signalisation moléculaire, susceptibles d’avoir une influence sur la prolifération et la différenciation des cellules souches et des cellules précurseurs, sont à l’étude. Ces facteurs peuvent stimuler ces cellules à se développer en cellules ciliées.

Association CHIR99021 et VPA (FX-322)

Une étude récente in vitro a ainsi montré qu’un inhibiteur de la glycogène synthase kinase-3 (CHIR99021) associé à l’acide valproïque (VPA) a un effet synergique pouvant activer des cellules ciliées de la cochlée adulte «dormantes»[6]. Et ce tant dans les cellules de souris, de primates que d’humains. Ces données ont incité les chercheurs à étudier la combinaison CHIR99021 et VPA (FX-322) dans un cadre clinique[8].

C’est ainsi que le FX-322 a été évalué en tant que traitement pharmacologique potentiel pour le rétablissement de l’audition chez des patients ayant une perte auditive neurosensorielle[8]. Ces traitements pharmacologiques ne sont pas encore commercialisés. Le FX-322 est dans ce cas injecté en intra-tympanique sous forme de liquide qui se transforme ensuite en gel dans l’oreille interne. Cela permet d’obtenir une durée de diffusion plus longue du produit[8]. Les ingrédients actifs du FX-322 se concentrent après l’injection dans la région de la cochlée la plus basale, où se trouvent les cellules régénératrices qui peuvent être activées[8].
La CHIR99021, un activateur de la signalisation Wnt, et le VPA, un activateur Notch, ont tous deux été associés à la régénération des cellules ciliées[9]. Des données préliminaires dans une population d’étude limitée montrent une amélioration cliniquement pertinente de la fonction auditive, comme une reconnaissance vocale améliorée, après injection de FX-322, comparé aux patients traités par placebo[8]. La même étude n’a observé que de légers effets secondaires du FX-322, principalement directement liés à l’injection, qui disparaissaient spontanément quelques minutes après l’administration. Les chercheurs ont conclu que le FX-322 peut être utilisé en toute sécurité dans le cadre évalué.
Une étude clinique de phase II sur l’efficacité du FX-322 dans une population d’étude plus grande (NCT04120116)[10] a été lancée. Ses résultats ne sont pas encore connus.

Thérapie génique via des vecteurs adénoviraux

La thérapie génique est une autre piste de stimulation de la réparation des cellules ciliées de la cochlée[11]. Dans ce cas aussi, il est important de comprendre les processus moléculaires et cellulaires à la base du développement de l’oreille interne. C’est ainsi que le facteur de transcription ATOH1 est essentiel pour le développement des cellules ciliées de la cochlée et ce facteur est également responsable de la prédisposition des cellules ciliées[12].

Des expériences précliniques montrent que des cobayes traités avec la thérapie génique Atoh1, via l’utilisation de vecteurs adénoviraux, présentent un nombre significativement plus élevé de cellules ciliées de la cochlée, comparé aux cellules de l’oreille interne non traitées[13]. Le gène Atoh1 contrôle en effet le développement des cellules ciliées[13]. En amenant l’expression de ce gène dans l’oreille interne, les cellules de soutien sont stimulées à se différencier en cellules ciliées[13]. La même étude n’a toutefois pas observé d’améliorations fonctionnelles après une surdité induite chez ces animaux, mais laisse quand même la porte ouverte à l’association de la thérapie génique et des traitements pharmacologiques ou à l’utilisation de la thérapie génique dans le cas de lésions auditives moins graves[13].

Encore au stade préclinique

Malgré les progrès enregistrés dans le domaine de la thérapie génique et de la thérapie des cellules souches cette dernière décennie, ces techniques en restent au stade préclinique quand on en vient à la régénération des cellules ciliées de la cochlée[14]. Un aspect important dans le développement des thérapies régénératives est la compréhension des mécanismes complexes responsables de la fonction de l’oreille interne pour optimaliser les interventions thérapeutiques[15]. En attendant, les appareils auditifs pour la perte auditive légère à modérée et les implants cochléaires pour la surdité totale resteront probablement la référence absolue[14].

Références

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